Mutaties

Verander één A in een T op de 20e base van het bèta-globinegen, en je krijgt de variant achter sikkelcelziekte.

Kopieerfouten en schade

Elke keer dat een menselijke cel zich deelt, kopieert hij ongeveer 6 miljard basenparen, en het kopieerenzym, DNA-polymerase, zet er soms een verkeerde base in. OpenStax beschrijft drie verdedigingslinies. Het polymerase controleert tijdens het werk, kijkt elke nieuwe base na en knipt een foute weg voordat de volgende erbij komt. Mismatch-reparatie-enzymen vinden verkeerd gepaarde basen nadat het kopiëren klaar is. Nucleotide-excisiereparatie knipt beschadigde stukken weg, zoals de gekoppelde paren thymines die ultraviolet licht kan maken, en vult de opening op. Een verandering die door dit alles heen glipt en in de sequentie blijft, is een mutatie.

Mutaties zijn geïnduceerd of spontaan. Geïnduceerde mutaties komen van invloeden van buiten, zoals bepaalde chemische stoffen, ultraviolette straling of röntgenstraling. Spontane mutaties ontstaan uit gewone chemische reacties in het lichaam, zonder oorzaak van buiten. Waar een mutatie plaatsvindt, speelt ook mee. Een mutatie in een lichaamscel, zoals een huidcel, treft alleen die persoon en de cellen die daarvan afstammen. Een mutatie in een geslachtscel, een eicel of zaadcel, kan aan kinderen worden doorgegeven.

Kleine veranderingen, verschillende gevolgen

Een puntmutatie verandert één basenpaar. Omdat de genetische code 64 codons heeft voor 20 aminozuren, kan één basenverandering drie heel verschillende gevolgen hebben. Als het nieuwe codon hetzelfde aminozuur betekent, blijft het eiwit ongewijzigd; dit is een stille mutatie, en die komt het vaakst voor in de derde base van een codon. Als het nieuwe codon een ander aminozuur betekent, is het een missense-mutatie en kan het eiwit anders werken. Als het nieuwe codon een stopcodon is, is het een nonsense-mutatie en eindigt het eiwit te vroeg.

Een base toevoegen (een insertie) of weghalen (een deletie) is vaak erger. De cel leest het gen vanaf het begin in groepen van drie, dus één extra of ontbrekende base verschuift elk codon erna. Dit heet een frameshift. Denk aan de zin THE CAT ATE THE RAT. Haal de eerste E weg en lees je nog steeds in drieën, dan krijg je THC ATA TET HER AT, wat vanaf dat punt onzin is. Drie basen tegelijk invoegen of verwijderen houdt het leesraam intact en verandert het eiwit minder. Er zijn ook grotere veranderingen, zoals een stuk van het ene chromosoom dat naar een ander verhuist, een translocatie.

Eén letter in bèta-globine

Hemoglobine, de zuurstofdrager in rode bloedcellen, is opgebouwd uit twee alfa-globineketens en twee bèta-globineketens. De bètaketen wordt gemaakt van het HBB-gen, waarvan de eerste 27 coderende basen in het model staan: ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG, die lezen als Met, Val, His, Leu, Thr, Pro, Glu, Glu, Lys. In de variant die hemoglobine S heet, is de A op positie 20 vervangen door T. Het codon GAG wordt GTG, en glutaminezuur wordt valine. Het is een missense-mutatie van één enkele base.

MedlinePlus beschrijft het effect: de veranderde bèta-globineketens plakken aan elkaar tot lange stijve vezels die rode bloedcellen tot een sikkelvorm buigen. De sikkelvormige cellen sterven vroeg en kunnen kleine bloedvaten verstoppen. Sikkelcelanemie erft autosomaal recessief over, dus iemand heeft de ziekte als beide exemplaren van HBB de variant dragen. Je ziet de verandering misschien geschreven als Glu6Val, geteld vanaf het eerste aminozuur van het voltooide eiwit, dat zijn beginmethionine kwijtraakt, of als Glu7Val, geteld vanaf het startcodon zoals in het model. Deze les is algemene informatie; vragen over een diagnose horen bij een arts.