Mutations

Remplacer un A par un T à la 20e base du gène de la bêta-globine donne le variant à l'origine de la drépanocytose.

Erreurs de copie et dommages

Chaque fois qu'une cellule humaine se divise, elle copie environ 6 milliards de paires de bases. L'enzyme de copie, l'ADN polymérase, insère parfois une mauvaise base. OpenStax décrit trois lignes de défense. La polymérase relit au fur et à mesure, vérifie chaque nouvelle base et retire les mauvaises avant d'ajouter la suivante. Les enzymes de réparation des mésappariements repèrent les bases mal appariées après la copie. La réparation par excision de nucléotides retire les segments endommagés, comme les paires de thymines liées que peuvent créer les ultraviolets, puis comble le vide. Un changement qui échappe à tous ces mécanismes et persiste dans la séquence est une mutation.

Les mutations sont induites ou spontanées. Les mutations induites proviennent d'agents extérieurs, comme certaines substances chimiques, les ultraviolets ou les rayons X. Les mutations spontanées résultent de réactions chimiques ordinaires dans le corps, sans cause extérieure. Leur localisation compte aussi. Une mutation dans une cellule du corps, par exemple de la peau, ne touche que cette personne et les cellules issues de cette cellule. Une mutation dans une cellule germinale, ovule ou spermatozoïde, peut être transmise aux enfants.

Petits changements, effets différents

Une mutation ponctuelle modifie une seule paire de bases. Comme le code génétique possède 64 codons pour 20 acides aminés, le changement d'une base peut avoir trois effets très différents. Si le nouveau codon désigne le même acide aminé, la protéine reste inchangée : c'est une mutation silencieuse, qui touche le plus souvent la troisième base d'un codon. Si le nouveau codon désigne un autre acide aminé, c'est une mutation faux-sens, et le fonctionnement de la protéine peut changer. Si le nouveau codon est un codon stop, c'est une mutation non-sens, et la protéine se termine trop tôt.

Ajouter une base (insertion) ou en retirer une (délétion) est souvent plus grave. La cellule lit le gène par groupes de trois depuis le début : une base en plus ou en moins décale donc tous les codons suivants. C'est un décalage du cadre de lecture. Pense à la phrase anglaise THE CAT ATE THE RAT. Supprime le premier E et, en lisant toujours par trois lettres, tu obtiens THC ATA TET HER AT, qui n'a plus de sens à partir de là. Insérer ou supprimer trois bases ensemble conserve le cadre et modifie moins la protéine. Des changements plus importants existent aussi : le déplacement d'un fragment de chromosome vers un autre est appelé translocation.

Une lettre de la bêta-globine

L'hémoglobine, qui transporte le dioxygène dans les globules rouges, est constituée de deux chaînes d'alpha-globine et de deux chaînes de bêta-globine. La chaîne bêta est produite à partir du gène HBB, dont les 27 premières bases codantes figurent dans le modèle : ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG, soit Met, Val, His, Leu, Thr, Pro, Glu, Glu, Lys. Dans le variant appelé hémoglobine S, le A en position 20 est remplacé par T. Le codon GAG devient GTG, et l'acide glutamique devient de la valine. C'est une mutation faux-sens d'une seule base.

MedlinePlus décrit son effet : les chaînes de bêta-globine modifiées s'agrègent en longues fibres rigides qui déforment les globules rouges en faucille. Ces cellules meurent prématurément et peuvent obstruer les petits vaisseaux sanguins. La drépanocytose se transmet sur un mode autosomique récessif : une personne est donc atteinte lorsque ses deux exemplaires de HBB portent le variant. Ce changement peut être noté Glu6Val si l'on compte à partir du premier acide aminé de la protéine mature, qui perd sa méthionine initiale, ou Glu7Val si l'on compte depuis le codon de départ, comme dans le modèle. Cette leçon fournit des informations générales ; toute question concernant un diagnostic relève d'un médecin.