Mutationen

Wird im Beta-Globin-Gen die 20. Base von A zu T, entsteht die Variante, die der Sichelzellkrankheit zugrunde liegt.

Kopierfehler und Schäden

Bei jeder Teilung kopiert eine menschliche Zelle etwa 6 Milliarden Basenpaare, und das Kopierenzym, die DNA-Polymerase, baut manchmal die falsche Base ein. OpenStax beschreibt drei Verteidigungslinien. Die Polymerase liest beim Kopieren Korrektur: Sie prüft jede neue Base und schneidet eine falsche heraus, bevor sie die nächste anfügt. Enzyme der Fehlpaarungsreparatur finden falsch gepaarte Basen, nachdem das Kopieren abgeschlossen ist. Die Nukleotid-Exzisionsreparatur schneidet beschädigte Abschnitte heraus, etwa die verknüpften Thymin-Paare, die ultraviolettes Licht erzeugen kann, und füllt die Lücke. Eine Veränderung, die all dem entgeht und in der Sequenz bleibt, ist eine Mutation.

Mutationen sind entweder induziert oder spontan. Induzierte Mutationen gehen auf äußere Einflüsse zurück, etwa bestimmte Chemikalien, UV-Strahlen oder Röntgenstrahlen. Spontane Mutationen entstehen ohne äußere Ursache durch gewöhnliche chemische Reaktionen im Körper. Auch der Ort einer Mutation spielt eine Rolle. Eine Mutation in einer Körperzelle, etwa einer Hautzelle, betrifft nur diesen Menschen und die Zellen, die von ihr abstammen. Eine Mutation in einer Keimbahnzelle, also einer Eizelle oder einem Spermium, kann an Kinder weitergegeben werden.

Kleine Änderungen, unterschiedliche Folgen

Eine Punktmutation verändert ein einzelnes Basenpaar. Da der genetische Code 64 Codons für 20 Aminosäuren hat, kann eine einzige Basenänderung drei ganz unterschiedliche Folgen haben. Steht das neue Codon für dieselbe Aminosäure, bleibt das Protein unverändert. Das ist eine stumme Mutation, und sie betrifft meist die dritte Base eines Codons. Steht das neue Codon für eine andere Aminosäure, ist es eine Missense-Mutation, und das Protein funktioniert vielleicht anders. Ist das neue Codon ein Stoppcodon, ist es eine Nonsense-Mutation, und das Protein endet vorzeitig.

Eine Base hinzuzufügen (Insertion) oder zu entfernen (Deletion) ist oft schlimmer. Die Zelle liest das Gen vom Anfang an in Dreiergruppen, deshalb verschiebt eine zusätzliche oder fehlende Base jedes folgende Codon. Das ist eine Leserasterverschiebung. Nimm den englischen Satz THE CAT ATE THE RAT. Streichst du das erste E und liest weiter in Dreiergruppen, erhältst du THC ATA TET HER AT, ab dieser Stelle also Unsinn. Werden drei Basen zusammen eingefügt oder gelöscht, bleibt das Leseraster erhalten, und das Protein ändert sich weniger. Es kommen auch größere Veränderungen vor, etwa wenn ein Stück eines Chromosoms auf ein anderes wandert. Das nennt man Translokation.

Ein Buchstabe im Beta-Globin

Hämoglobin, der Sauerstoffträger in den roten Blutkörperchen, besteht aus zwei Alpha-Globin- und zwei Beta-Globin-Ketten. Die Beta-Kette wird nach dem HBB-Gen gebildet, dessen erste 27 codierende Basen im Modell zu sehen sind: ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG, gelesen als Met, Val, His, Leu, Thr, Pro, Glu, Glu, Lys. In der Variante Hämoglobin S ist das A an Position 20 durch T ersetzt. Das Codon GAG wird zu GTG, und aus Glutaminsäure wird Valin. Es ist eine Missense-Mutation einer einzigen Base.

MedlinePlus beschreibt die Folgen: Die veränderten Beta-Globin-Ketten lagern sich zu langen, starren Fasern zusammen, die rote Blutkörperchen sichelförmig verbiegen. Die Sichelzellen sterben früh ab und können kleine Blutgefäße verstopfen. Die Sichelzellanämie wird autosomal-rezessiv vererbt, ein Mensch ist also betroffen, wenn beide Kopien von HBB die Variante tragen. Die Änderung wird manchmal als Glu6Val geschrieben, gezählt ab der ersten Aminosäure des fertigen Proteins, das sein Start-Methionin verliert, oder als Glu7Val, gezählt ab dem Startcodon wie im Modell. Diese Lektion bietet allgemeine Informationen; Fragen zu einer Diagnose gehören zu einer Ärztin oder einem Arzt.