Mutações

Troque um A por um T na 20ª base do gene da beta-globina, e o resultado será a variante responsável pela doença falciforme.

Erros de cópia e danos

Toda vez que uma célula humana se divide, ela copia cerca de 6 bilhões de pares de bases. A enzima que faz essa cópia, a DNA polimerase, às vezes coloca a base errada. A OpenStax descreve três linhas de defesa. A polimerase revisa o DNA enquanto trabalha: confere cada base nova e retira uma base incorreta antes de acrescentar a próxima. Enzimas de reparo de pareamentos incorretos encontram bases mal pareadas depois que a cópia termina. O reparo por excisão de nucleotídeos remove trechos danificados, como pares de timinas ligadas entre si pela luz ultravioleta, e preenche a lacuna. Uma alteração que escapa de tudo isso e permanece na sequência é uma mutação.

As mutações podem ser induzidas ou espontâneas. As induzidas são causadas por agentes externos, como certas substâncias químicas, raios ultravioleta ou raios X. As espontâneas surgem de reações químicas comuns no organismo, sem causa externa. O local da mutação também importa. Uma mutação em uma célula do corpo, como uma célula da pele, afeta apenas aquela pessoa e as células descendentes da célula alterada. Uma mutação em uma célula germinativa, um óvulo ou espermatozoide, pode ser transmitida aos filhos.

Pequenas mudanças, resultados diferentes

Uma mutação pontual altera um único par de bases. Como o código genético tem 64 códons para 20 aminoácidos, a troca de uma base pode ter três resultados bem diferentes. Se o novo códon indicar o mesmo aminoácido, a proteína não muda: é uma mutação silenciosa, mais comum na terceira base do códon. Se indicar um aminoácido diferente, trata-se de uma mutação de sentido trocado, e a proteína pode funcionar de outra maneira. Se o novo códon for de parada, a mutação é sem sentido, e a proteína termina antes da hora.

Acrescentar uma base (inserção) ou retirar uma (deleção) costuma ter consequências maiores. A célula lê o gene em grupos de três desde o início, então uma base a mais ou a menos desloca todos os códons seguintes. Isso é uma mudança do quadro de leitura. Pense na frase em inglês THE CAT ATE THE RAT. Retire o primeiro E e continue lendo de três em três: THC ATA TET HER AT. A partir dali, a frase perde o sentido. Inserir ou retirar três bases de uma vez mantém o quadro de leitura e altera menos a proteína. Também ocorrem mudanças maiores, como a passagem de um trecho de um cromossomo para outro, chamada translocação.

Uma letra na beta-globina

A hemoglobina, que transporta oxigênio nas hemácias, é formada por duas cadeias de alfa-globina e duas de beta-globina. A cadeia beta é produzida a partir do gene HBB, cujas primeiras 27 bases codificantes aparecem no modelo: ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG, que correspondem a Met, Val, His, Leu, Thr, Pro, Glu, Glu, Lys. Na variante chamada hemoglobina S, o A na posição 20 é substituído por T. O códon GAG vira GTG, e o ácido glutâmico dá lugar à valina. É uma mutação de sentido trocado que envolve uma única base.

O MedlinePlus descreve o efeito: as cadeias alteradas de beta-globina se unem em fibras longas e rígidas, que deformam as hemácias e lhes dão formato de foice. Essas células morrem cedo e podem obstruir pequenos vasos sanguíneos. A anemia falciforme tem herança autossômica recessiva, portanto a pessoa é afetada quando as duas cópias de HBB carregam a variante. Você pode encontrar a alteração escrita como Glu6Val, contando a partir do primeiro aminoácido da proteína pronta, que perde a metionina inicial, ou como Glu7Val, contando a partir do códon de início, como faz o modelo. Esta aula traz informações gerais; dúvidas sobre um diagnóstico devem ser discutidas com um médico.