Мутации

Замени A на T в 20-м основании гена бета-глобина, и получится вариант, который вызывает серповидноклеточную анемию.

Ошибки копирования и повреждения

При каждом делении клетка человека копирует около 6 миллиардов пар оснований, и копирующий фермент, ДНК-полимераза, иногда ставит не то основание. OpenStax описывает три линии защиты. Полимераза по ходу работы проверяет себя: она проверяет каждое новое основание и вырезает неправильное, прежде чем добавить следующее. Ферменты репарации ошибочного спаривания находят неправильно спаренные основания после завершения копирования. Эксцизионная репарация нуклеотидов вырезает повреждённые участки, например сшитые пары тиминов, которые может создать ультрафиолет, и заполняет пробел. Изменение, которое прошло через всё это и осталось в последовательности, называется мутацией.

Мутации бывают индуцированными или спонтанными. Индуцированные мутации вызывают внешние факторы, например некоторые химические вещества, ультрафиолетовые лучи или рентгеновское излучение. Спонтанные мутации возникают в результате обычных химических реакций в организме без внешней причины. Важно и то, где происходит мутация. Мутация в соматической клетке, например в клетке кожи, затрагивает только этого человека и клетки, которые от неё произошли. Мутация в половой клетке, яйцеклетке или сперматозоиде, может передаться детям.

Малые изменения, разные результаты

Точечная мутация меняет одну пару оснований. В генетическом коде 64 кодона на 20 аминокислот, поэтому замена одного основания может дать три совсем разных результата. Если новый кодон обозначает ту же аминокислоту, белок не меняется; это синонимическая мутация, и чаще всего она происходит в третьем основании кодона. Если новый кодон обозначает другую аминокислоту, это миссенс-мутация, и белок может работать иначе. Если новый кодон оказывается стоп-кодоном, это нонсенс-мутация, и белок обрывается раньше времени.

Добавление основания (вставка) или его удаление (делеция) часто приводит к худшим последствиям. Клетка читает ген группами по три с самого начала, поэтому одно лишнее или недостающее основание сдвигает все последующие кодоны. Это сдвиг рамки считывания. Возьми английскую фразу THE CAT ATE THE RAT. Удали первую E и, по-прежнему читая по три буквы, получишь THC ATA TET HER AT, то есть бессмыслицу начиная с этого места. Вставка или удаление трёх оснований сразу сохраняет рамку и меньше меняет белок. Бывают и более крупные изменения, например перенос участка одной хромосомы на другую, который называется транслокацией.

Одна буква в бета-глобине

Гемоглобин, переносчик кислорода в эритроцитах, состоит из двух цепей альфа-глобина и двух цепей бета-глобина. Бета-цепь синтезируется по гену HBB, первые 27 кодирующих оснований которого есть в модели: ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG. Они читаются как Met, Val, His, Leu, Thr, Pro, Glu, Glu, Lys. В варианте, который называется гемоглобином S, A в позиции 20 заменён на T. Кодон GAG становится GTG, и глутаминовая кислота заменяется валином. Это миссенс-мутация одного основания.

MedlinePlus описывает последствия: изменённые цепи бета-глобина слипаются в длинные жёсткие волокна, которые изгибают эритроциты в форму серпа. Серповидные клетки рано погибают и могут закупоривать мелкие кровеносные сосуды. Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому человек болеет, когда обе копии HBB несут этот вариант. Изменение можно встретить в записи Glu6Val, если считать от первой аминокислоты готового белка, который теряет стартовый метионин, или Glu7Val, если считать от стартового кодона, как в модели. Этот урок содержит общие сведения; с вопросами о диагнозе нужно обращаться к врачу.