突然変異

βグロビン遺伝子の20番目の塩基のAを1つTに変えると、鎌状赤血球症の原因となる変異型になります。

複製のまちがいと損傷

ヒトの細胞は分裂するたびに約60億の塩基対を複製します。複製を担う酵素であるDNAポリメラーゼは、ときどきまちがった塩基を入れてしまいます。OpenStaxは3段階の防御を紹介しています。ポリメラーゼは複製しながら校正を行い、新しい塩基を1つずつ確かめて、まちがっていれば次を加える前に切り取ります。ミスマッチ修復の酵素は、複製が終わったあとで対合のまちがった塩基を見つけます。ヌクレオチド除去修復は、紫外線によってできるチミンどうしが結びついた対のような損傷部分を切り取り、すき間を埋めます。これらすべてをすり抜けて配列に残った変化が突然変異です。

突然変異には、誘発突然変異と自然突然変異があります。誘発突然変異は、ある種の化学物質や紫外線、X線など外からの要因で起こります。自然突然変異は、外からの原因がなくても、体内のふつうの化学反応から生じます。突然変異がどこで起こるかも重要です。皮膚の細胞のような体細胞での突然変異は、その人と、その細胞から分かれた細胞にしか影響しません。卵や精子といった生殖細胞での突然変異は、子に受けつがれることがあります。

小さな変化、さまざまな結果

点突然変異は、塩基対を1つだけ変えます。遺伝暗号には20種類のアミノ酸に対して64のコドンがあるので、1つの塩基の変化でも、まったく異なる3通りの結果が生じえます。新しいコドンが同じアミノ酸を指定するなら、タンパク質は変わりません。これが同義置換（サイレント変異）で、コドンの3番目の塩基で最もよく起こります。新しいコドンが別のアミノ酸を指定するならミスセンス変異で、タンパク質のはたらきが変わることがあります。新しいコドンが終止コドンならナンセンス変異で、タンパク質は途中で終わってしまいます。

塩基を加えたり（挿入）、取り除いたり（欠失）すると、もっと深刻になることがよくあります。細胞は遺伝子を最初から3つずつ区切って読むので、塩基が1つ多かったり少なかったりすると、そのあとのコドンがすべてずれます。これがフレームシフトです。英語の文 THE CAT ATE THE RAT で考えてみましょう。最初のEを削除して3文字ずつ読み続けると THC ATA TET HER AT となり、そこから先は意味をなさなくなります。3つの塩基をまとめて挿入または欠失すれば読み枠は保たれ、タンパク質の変化は小さくなります。ある染色体の一部が別の染色体に移る転座のような、もっと大きな変化も起こります。

βグロビンの1文字

赤血球の中で酸素を運ぶヘモグロビンは、αグロビン鎖2本とβグロビン鎖2本からできています。β鎖はHBB遺伝子からつくられ、その最初の27のコード塩基がモデルに示されています：ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG。これはMet、Val、His、Leu、Thr、Pro、Glu、Glu、Lysと読まれます。ヘモグロビンSと呼ばれる変異型では、20番目のAがTに置き換わっています。コドンGAGはGTGになり、グルタミン酸がバリンに変わります。塩基1つのミスセンス変異です。

MedlinePlusはその影響を次のように説明しています。変化したβグロビン鎖どうしがくっついて長く硬い繊維になり、赤血球を鎌のような形にゆがめます。鎌状になった赤血球は早く壊れ、細い血管をふさぐことがあります。鎌状赤血球貧血は常染色体劣性の遺伝形式で受けつがれるので、HBBの2つのコピーがどちらも変異型をもつと発症します。この変化はGlu6Valと書かれることもあります。これは、最初のメチオニンが外れた完成したタンパク質の最初のアミノ酸から数えた表記です。モデルのように開始コドンから数えるとGlu7Valになります。このレッスンは一般的な情報です。診断についての疑問は医師に相談しましょう。