돌연변이

베타 글로빈 유전자의 20번째 염기 A 하나가 T로 바뀌면 겸상 적혈구병의 원인 변이가 됩니다.

복사 실수와 손상

사람 세포는 한 번 나뉠 때마다 염기쌍 약 60억 개를 복사합니다. 그런데 복사를 맡은 효소인 DNA 중합효소(DNA polymerase)가 가끔 엉뚱한 염기를 끼워 넣습니다. OpenStax는 이에 맞서는 세 겹의 방어를 설명합니다. 먼저 중합효소는 복사를 해 나가면서 스스로 교정합니다. 새로 붙인 염기를 하나씩 확인하고, 틀린 염기가 있으면 다음 염기를 붙이기 전에 잘라 냅니다. 다음으로 복사가 모두 끝난 뒤에는 불일치 복구(mismatch repair) 효소가 잘못 짝지어진 염기를 찾아냅니다. 마지막으로 뉴클레오타이드 절제 복구(nucleotide excision repair)는 자외선 때문에 이웃한 타이민 둘이 붙어 버린 것 같은 손상 부위를 잘라 내고 빈자리를 채웁니다. 이 모든 단계를 빠져나가 서열 속에 그대로 남은 변화를 돌연변이(mutation)라고 합니다.

돌연변이는 생기는 원인에 따라 유도 돌연변이(induced)와 자연 돌연변이(spontaneous)로 나뉩니다. 유도 돌연변이는 몇몇 화학 물질이나 자외선, X선처럼 몸 바깥에서 들어오는 요인 때문에 생깁니다. 자연 돌연변이는 아무런 바깥 원인 없이, 몸속에서 늘 일어나는 평범한 화학 반응 때문에 생깁니다. 또 돌연변이가 어디에서 생겼는지도 중요합니다. 피부 세포 같은 체세포에 생긴 돌연변이는 그 사람 한 명과, 그 세포가 나뉘어 생긴 세포들에만 영향을 줍니다. 반면 생식세포, 다시 말해 난자나 정자에 생긴 돌연변이는 자녀에게 전해질 수 있습니다.

작은 변화, 다른 결과

점 돌연변이(point mutation)는 염기쌍 단 하나를 바꾸는 돌연변이입니다. 유전 암호에는 아미노산 20종에 대해 코돈이 64개 있습니다. 그래서 염기 하나만 바뀌어도 결과는 서로 아주 다른 세 가지로 갈립니다. 바뀐 새 코돈이 원래와 같은 아미노산을 뜻한다면 단백질은 그대로입니다. 이것을 침묵 돌연변이(silent mutation)라고 하며, 코돈의 세 번째 염기에서 가장 흔히 일어납니다. 새 코돈이 다른 아미노산을 뜻한다면 미스센스 돌연변이(missense mutation)이며, 이때 단백질은 원래와 다르게 작동할 수 있습니다. 새 코돈이 종결 코돈이라면 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)이며, 단백질이 중간에서 일찍 끝나 버립니다.

염기를 하나 더하거나(삽입) 빼면(결실) 더 심각한 경우가 많습니다. 세포는 유전자를 맨 처음부터 세 개씩 끊어서 읽습니다. 그래서 염기 하나가 더해지거나 빠지면 그 뒤에 오는 코돈이 하나도 빠짐없이 전부 밀립니다. 이것을 틀이동 돌연변이(frameshift)라고 합니다. 영어 문장 THE CAT ATE THE RAT를 생각해 보세요. 첫 E를 지우고 계속 세 글자씩 읽으면 THC ATA TET HER AT가 되어 그 자리부터 뜻이 사라집니다. 반면 염기 세 개를 한꺼번에 넣거나 빼면 읽는 틀은 그대로 유지되므로 단백질이 덜 바뀝니다. 이보다 더 큰 변화도 일어납니다. 예를 들어 한 염색체의 조각이 다른 염색체로 옮겨 가는 일이 있는데, 이것을 전좌(translocation)라고 합니다.

베타 글로빈의 글자 하나

적혈구에서 산소를 나르는 헤모글로빈은 알파 글로빈 사슬 둘과 베타 글로빈 사슬 둘로 이루어집니다. 베타 사슬은 HBB 유전자로 만들며, 모형에 이 유전자의 처음 27개 코딩 염기가 들어 있습니다. ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG이고, 메싸이오닌, 발린, 히스티딘, 류신, 트레오닌, 프롤린, 글루탐산, 글루탐산, 라이신으로 읽힙니다. 헤모글로빈 S라고 부르는 변이에서는 20번 자리에 있던 A가 T로 바뀌어 있습니다. 그러면 코돈 GAG가 GTG가 되고, 글루탐산 자리에 발린이 들어갑니다. 염기 하나만 바뀐 미스센스 돌연변이입니다.

MedlinePlus는 그 결과를 이렇게 설명합니다. 바뀐 베타 글로빈 사슬끼리 달라붙어 길고 단단한 섬유가 되고, 이 섬유가 적혈구를 낫 모양으로 휘게 합니다. 이렇게 낫 모양이 된 세포는 일찍 죽고, 가느다란 혈관을 막을 수도 있습니다. 겸상 적혈구 빈혈은 상염색체 열성으로 유전되므로, HBB 두 벌 모두에 이 변이가 있을 때 병이 나타납니다. 이 변화는 Glu6Val로도, Glu7Val로도 적습니다. 앞의 것은 시작 메싸이오닌이 떨어져 나간 완성 단백질의 첫 아미노산부터 센 번호이고, 뒤의 것은 모형처럼 시작 코돈부터 센 번호입니다. 이 단원은 일반 정보이며, 진단에 관한 질문은 의사와 상의해야 합니다.